I sæson 4, 18 måneder efter at have forhindret en viral epidemi, arbejder Jack Bauer nu i Washington D.C. for forsvarsminister James Heller og har et seriøst forhold til ministerens datter Audrey Raines. CTU ledes af Erin Driscoll, da terroristceller i USA kidnapper Jacks nye chef og kæreste. CTU opdager snart at dette kun er en del af en meget større plan. Jack bliver nødt til at samarbejde med CTU for at forhindre flere sammenhængende angreb fra terroristgruppen under ledelse af Habib Marwan. Hvert af Marwans angreb fører frem til det næste, hvilket fører til et dødeligt scenarie for John Keeler og hans administration.